Actualité du dopage

En décembre 1994, le monde du cyclisme professionnel découvrait l'existence d'une maladie mystérieuse, la myopathie mitochondriale. Greg LeMond, triple vainqueur du Tour de France, annonçait alors la fin de sa carrière. Victime en 1987 d'un accident de chasse qui lui laissa une trentaine de plombs dans des organes vitaux, l'Américain réussit pourtant à remporter les Tour de France 1989 et 1990, alors même que l'EPO débarquait dans le peloton. Il poursuivra sa carrière jusqu'en 1992, année où il ne pouvait plus rivaliser avec des sprinteurs métamorphosés en grimpeurs grâce à l'EPO. Bizarrement, il ne la rendra pas responsable de son épuisement. En avait-il bénéficié à la suite de son accident ? Vu le nombre d'opérations qu'il avait dû subir, ce ne serait pas impensable. À la place, il déclara souffrir d'une myopathie mitochondriale déclenchée par ces dizaines de plombs restés dans ses organes et impossibles à retirer. Si certaines de ces myopathies peuvent se déclencher à l'âge adulte, il aurait été impossible pour l'Américain de gagner trois Tour de France (1) avec cette maladie génétique, diminuant le taux d'ADN dans les mitochondries et donc l'énergie musculaire. A l'époque, la seule possibilité de myopathies acquise connue était celle survenant après traitement par la zidovudine (AZT ou azidothymidine), le premier antiviral utilisé pour lutter contre le SIDA en 1985.

Il est donc fort probable que LeMond se soit inventé une excuse après un usage possible mais thérapeutique d'EPO qu'il n'aurait plus voulu poursuivre en 1992. Trente ans après, on en sait un peu plus sur ces maladies et en particulier celle dont la cause est un déficit en thymidine kinase 2 (TK2). Il en résulte une diminution de la synthèse d'ADN dans la mitochondrie. L'ADN est formé d'assemblage de bases (nucléosides) puriques (adénine et guanine) et pyrimidiques (thymine et cytosine). Si l'ADN est majoritairement situé dans le noyau des cellules et détient l'information génétique, l'ADN mitochondrial sert à la production d'énergie par le biais de groupements phosphates relâchés lors de sa synthèse.

La TK2 (également appelée phosphotransférase) est l'enzyme incorporant la thymine dans l'ADN. Un manque d'ADN dans les mitochondries diminue les réactions de phosphorylation fournissant l'énergie aux muscles et aux organes. On pourra donc agir dans deux directions : soit utiliser des inhibiteurs compétitifs des TK de virus tel l'herpès avec l'aciclovir ou encore le ganciclovir. Ces médicaments, après liaison à une molécule d'ATP (aciclovir triphosphate) inhibent la synthèse de l'ADN viral et donc la réplication virale. Soit utiliser des agonistes de la TK avec le Kygevvi, formé de deux nucléosides pyrimidiques, la doxécitine et la doxribtimine, paliant au déficit de TK2 (maladie génétique rare). Ces nucléosides pyrimidiques permettent la synthèse de l'ADN mitochondrial, ce qui permet la production d'énergie par le biais des groupements phosphates.

Le Kygevvi, commercialisé par UCB Pharma depuis 2025 aux USA et depuis le début de l'année en Europe, est le premier médicament agréé pour la myopathie mitochondriale à déficit de TK2 quand l'apparition des symptômes débute avant l'âge de douze ans et due à une mutation génétique du gène TK2. Dans une étude, 84% des patients avaient regagné au moins une capacité motrice après la prise de ce médicament, sous forme de poudre à diluer dans de l'eau trois fois par jour. On estime qu'une personne sur 5000 souffre d'une myopathie mitochondriale. Mais celle à déficit de TK2 reste rare. Le Kygevvi, en permettant la synthèse d'ADN mitochondrial, fournit donc l'énergie aux cellules par l'intermédiaire des groupements phosphates issus de cette synthèse. Il se transforme en précurseurs d'ADN (déoxycytidine triphosphate et déoxythymidine triphosphate) dans les mitochondries. Les groupements phosphates fournisseurs d'énergie sont relargués lors de la synthèse d'ADN. On n'aurait donc plus besoin de jambes musclées et finement dessinées pour gagner un voire plusieurs Tour de France Ses effets indésirables dose-dépendant semblent être minimes : diarrhées (86%), vomissements (28%) et douleurs abdominales (26%) : rien de bien spécifique, et parfois une élévation des enzymes hépatiques.

Ce qui pourrait passer pour des symptômes de gastro-entérite lors de ce Tour de France couru par fortes chaleurs. Des abandons en cascade, voire des retraits d'équipes complètes pourraient être un indice de son utilisation.

Mais on peut supposer que le Kygevvi intéresse déjà quelques équipes fortunées du World Tour ou des sportifs d'autres sports d'endurance ou même qu'il a déjà été utilisé. Le Kygevvi (mais d'autres analogues seront synthétisés) n'est pas un médicament dangereux, n'est pas listé par l'AMA (qui n'a encore une fois rien vu venir). Il aurait sa place dans la liste des produits interdits au chapitre des modulateurs métaboliques S 4.4, mais pas dans celui du dopage génétique qui nécessite une manipulation du génome. On sait que certains laboratoires antidopage travaillent à la mise au point d'un test de détection ; celui-ci devrait être validé prochainement par l'AMA. Avis aux amateurs pour le grand rendez-vous de juillet !

(1) Les Dr Hervé Stoicheff et Claude Vital (Univ Bordeaux II) avaient écrit un papier à ce sujet dans le N Engl J Med du 25 janv. 1996 intitulé Mitochondrial DNA and Disease.