Dossier dopage

L'AICAR (5-amino 4-imidazole carboxamide ribonucléoside ou acadésine et encore ZMP) avait fait parler de lui dès les Jeux olympiques 2008 de Pékin où l'on suspectait l'apparition d'une « pilule de l'endurance ». Cette vieille substance commercialisée dès 1956 pour traiter les suites immédiates de l'infarctus du myocarde est un agoniste de l'AMPK (protéine kinase activée par l'AMP) et permet à la cellule de brûler davantage d'ATP (adénosine diphosphate) et donc de faciliter les efforts longs. Très vite dépassée en raison de son manque d'activité sur la lipolyse périphérique (muscle, foie, tissu adipeux) par les agonistes des PPAR-d, dont le GW 501516, qui augmentent aussi la captation du glucose, on en entendit à nouveau parler en 2012, quand le Dr Alberto Beltran Nino se fit arrêter à l'aéroport de Madrid. C'était l'opération Skype lancée suite aux contrôles positifs de David Garcia Da Pena et Ezequiel Mosquera lors de la Vuelta 2010.

L'AICAR interdit en 2009, indétectable jusqu'en 2013

Contrairement à ce que l'on pensait en 2009, année de son interdiction, le test de détection de l'AICAR n'a été mis au point qu'en 2013 : le problème de la détection avait été tenu secret. Ressemblant à des substances endogènes sécrétées par l'organisme pour le métabolisme cardiaque, un seuil devait être institué. Le premier test élaboré par Mario Thevis du laboratoire de Cologne faisait intervenir la spectrométrie de masse isotopique (comme avec la testostérone), l'AICAR endogène étant plus riche en ¹³C, comparé à l'AICAR exogène riche en ¹²C. Mais la fenêtre de détection n'est que de quelques heures et la sensibilité pas satisfaisante : chez l'homme sain, jusqu'à 7500 ng d'AICAR /ml d'urine sont fabriqués à partir de la biosynthèse des purines (composant des acides nucléiques) et le test ne détecte qu'une concentration d'au moins 3500 ng/ml ! Il n'était donc pas surprenant, alors que l'UCI avait envoyé en 2013 des échantillons prélevés lors de compétitions, qu'aucun test rétroactif ne fut positif.

Un test de deuxième génération fut mis au point d'urgence : la mesure de la concentration intra-érythrocytaire d'AICAR, avec cette fois une fenêtre de dix jours et un seuil est défini à 920 ng/ml. On ne donnait donc plus cher de la peau de l'AICAR (de plus pénalisé par des effets indésirables tels que fièvre élevée, immunosuppression, troubles de l'activité motrice) quand une équipe anglaise¹ de l'Université de Southampton annonça en juillet 2015 avoir découvert une mystérieuse « substance 14 » augmentant la sécrétion d'AICAR endogène, avec un espoir d'en faire un médicament pour le diabète, la perte de poids et les cancers. La substance en question, dont la formule chimique figure dans l'étude, est en fait un inhibiteur du catabolisme de l'AICAR en purine : les effets indésirables inconnus peuvent être graves car agissant au niveau des acides nucléiques. Les chimistes des laboratoires clandestins ont dû très vite s'amuser à en reconstituer la synthèse.

L'AICAR supplanté par le GW 501516

En 2007, des études avaient montré que des souris auxquelles on avait administré le GW 501516 pouvaient courir deux fois plus longtemps. Il n'en fallait pas plus pour que cette drogue, agoniste des PPAR-d, fasse son apparition dans le sport malgré les alertes de l'AMA sur ses dangers en 2013. Le laboratoire pharmaceutique GSK avait vu ses espoirs d'en faire un médicament antidiabétique stoppés en phase d'essais : des cancers de la vessie, des infarctus du myocarde, une rhabdomyolyse et des AVC étaient survenus chez des diabétiques en traitement. On signalait aussi des cancers du pancréas sur des cellules humaines en culture. Néanmoins quelques cas positifs surviendront. Les plus connus furent ceux d'Elena Lashmanova suite à une analyse rétroactive des 20 km de marche athlétique des JO de Londres, du cycliste russe Valery Kaykov en 2013, de la spécialiste marocaine des 5.000 et 10.000 m Khadija Sammah en 2015, du coureur de 800 m Nijel Amos en 2022 et du sprinteur Issam Asinga en 2023. D'autres cyclistes sud-américains et espagnols seront également suspendus 4 ans pour utilisation de ce modulateur métabolique S.4.4.1 facilitant le transport et l'utilisation des acides gras et du glucose par les muscles, et plus seulement au niveau cardiaque comme l'AICAR, dont l'activité sur la lipolyse est bien inférieure à celle des agonistes des PPAR-d.

L'AICAR continuait apparemment sa carrière en cyclisme, aidé par sa nature endogène, une demi-vie de quelques heures (et pas de 20 minutes comme on l'a lu récemment), un test de détection inefficace et des dangers moindres que ceux du GW 501516. Les révélations du cycliste autrichien Georg Preidler, impliqué dans l'affaire Aderlass en 2019 et suspendu quatre ans, le remirent sur le devant de la scène. En avril 2022, une perquisition de la police portugaise dans l'équipe W52-FC Porto révéla la présence de l'AICAR. Or aucun cycliste de cette équipe ne fut contrôlé positif et, à ce jour, il n'y a toujours pas de cycliste contrôlé positif à l'AICAR². Avant le Tour de France 2025, un reportage de la chaîne de télévision allemande ARD, réalisé par l'équipe de Hajo Seppelt révélait qu'il existe 160 dérivés de l'AICAR³ et que la plupart sont indétectables, l'AMA étant dépassée et ne pouvant élaborer les tests de détection. Sont-ils utilisés en cyclisme ? Seppelt avait l'air de le découvrir mais on le supposait déjà en 2019⁴.

... puis par le GW 0742

En 2003, quelques années avant le GW 501516, GSK avait synthétisé le GW 0742 (ou GW 610742, Fitorine). Cette substance commercialisée par le laboratoire Sigma Aldrich à des fins de recherche, présente des activités intéressantes : elle stimule l'oxydation des graisses et améliore le métabolisme des glucides sans avoir la toxicité des deux agonistes cités. Elle présente une activité protectrice cardiovasculaire, est neuroprotectrice et antiinflammatoire. Le joueur de tennis Kamil Majchorzak se fait pincer en 2022 (son contrôle révélera aussi de l'ostarine et du ligandrol). Il ne sera suspendu que treize mois ! Le joueur anglais de lacrosse⁵ Ryan Sweetman est positif au GW 0742 le 7 avril 2025 et suspendu trois ans jusqu'au 15 mai 2028. Comme avec l'AICAR, et le GW 501516, de nombreux dérivés de ce GW 610742 ont depuis été synthétisés et sont utilisés dans le sport. Il devient dès lors possible que l'AICAR désigne un terme générique de substances inconnues beaucoup plus actives.

Un nouveau test et enfin de vrais résultats ?

Il n'empêche que le test de détection de l'AICAR vient d'évoluer grâce au Pr Peter Van Eenoo (Laboratoire antidopage de Gand). Sans utiliser la spectrométrie de masse isotopique, Van Eenoo arrive à distinguer l'AICAR endogène et l'AICAR exogène. Grâce à cette avancée, on pourrait donc enfin connaître la réelle utilisation de cette substance que l'on cite depuis bientôt vingt ans. Encore un échec de la lutte antidopage. Connaîtra-t-on le résultat des éventuelles analyses rétroactives des dernières éditions des grands Tours ? Et surtout celui des contrôles nocturnes dont on a beaucoup parlé lors de la dernière édition du Tour de France ?

Marc Kluszczynski est pharmacien

Il est titulaire du diplôme universitaire de dopage de l'université de Montpellier (2006)

Il est responsable de la rubrique "Front du dopage" du magazine Sport & Vie et collabore régulièrement à cyclisme-dopage.com